2018年4月HIV研究亮点进展

2018年4月HIV研究亮点进展

　　生物谷BIOON 2018年4月30日讯：人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)，即艾滋病(AIDS，获得性免疫缺陷综合征)病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(lentivirus)，属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。

　　自上世纪八十年代以来，艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织(WHO)统计，2014年全世界有大约有3700万艾滋病毒(HIV)携带者，大约200万为新增感染者。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一，因此急需深入研究HIV的功能，以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害，HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作，但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

　　即将过去的4月份，有哪些重大的HIV研究或发现呢？生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻，供大家阅读。

　　1. PNAS：分子剪刀SAMHD1可能是阻止HIV感染的关键

　　一项新的研究提示着一种抵抗HIV感染和自身免疫疾病等疾病的方法可能涉及改变一种天然存在的被称作SAMHD1的酶影响免疫系统的方式。这项研究以人类和小鼠免疫细胞为实验对象，是由美国俄亥俄州立大学的研究人员领导的。他们详细介绍了这种酶如何影响激活免疫 系统的蛋白。相关研究结果发表在2018年4月17日的《PNAS》期刊上，论文标题为“SAMHD1 suppresses innate immune responses to viral infections and inflammatory stimuli by inhibiting the NF-κB and interferon pathways”。 这项新的研究阐明了SAMHD1与几种在调节先天性免疫反应中起关键作用的细胞蛋白相互作用的方式。重要的是，这种酶能够抑制病毒感染期间产生的潜在有害的免疫反应。

　　论文通信作者、俄亥俄州立大学逆转录病毒研究中心兽医生物科学教授Li Wu说：“这种酶的作用是降解细胞中的DNA构成单元(building block, 即脱氧核苷酸)，起着‘分子剪刀’的作用。”

　　“因基因突变造成的SAMHD1缺陷导致太多的脱氧核苷酸堆积，这能够导致自身免疫疾病，并有助癌性肿瘤生长。如果我们能找到切断或减少这种供应的方法，那么疾病可能就不会产生，就像汽车没有汽油那样。”

　　Wu说，这项研究有可能让人们找到开启和关闭SAMHD1活性的方法，从而为开发出治疗难治性疾病的新型疗法铺平道路。

　　2. EBioMedicine：HIV为什么总治不好？可能是由于这种新机制导致免疫系统无法清除

　　科学家们已经发现了HIV逃逸免疫系统的一种新机理，精准地展示了HIV如何避免被免疫系统清除。这项新研究显示涉及一系列生物分子的HIV靶标和信号通路，对于抑制病毒活性和防止感染至关重要。这项发现于近日发表在《EBioMedicine》上，为HIV研究开启了一个新领域。

　　在病毒感染期间，我们的免疫系统会产生一些强有力的分子(干扰素)去干扰感染和病毒复制。干扰素可以激活我们细胞中的一系列分子，从而引起机体产生抗病毒分子帮助清除感染。

　　但是当使用抗逆转录病毒疗法治疗病人时，他们的身体却不能清除HIV。因此来自都柏林圣三一学院的研究人员研究了病毒是否抑制了干扰素信号通路，从而避免了本将杀死病毒的免疫反应。而该研究的发现证明他们的猜想是正确的。

　　来自圣三一学院的免疫学副教授Nigel Stevenson领导了这项研究，他说道：“我们发现HIV促使摧毁了抗病毒的干扰素信号通路，而且HIV居然使用了我们细胞中的成分完成了这个干扰过程，因此病毒可以减少抗病毒分子的产生。而没有了这些抗病毒分子，我们的免疫系统也就不能清除病毒感染。”

　　3. PLoS Pathog：基因编辑的干细胞有望消除HIV

　　使用基因编辑的骨髓干细胞可以显著降低感染猴/人免疫缺陷病毒(SHIV)的猪尾猕猴休眠的“病毒水库”的大小，来自福瑞德哈金森肿瘤研究中心的Christopher Peterson及其同事在《PLOS Pathogens》上发表了这项最新研究。

　　这些研究人员在感染SHIV并接受抗逆转录病毒治疗的猕猴身上使用相同的技术，使它们与正在接受治疗以降低HIV水平的HIV病人相似。研究人员发现在移植了CCR5基因突变的骨髓干细胞后，这些细胞在猕猴体内成功增殖，产生了携带CCR5突变的白细胞，因此对SHIV产生了抗性。

　　他们对猕猴进行组织学分析，成功在HIV库出发现了基因编辑的细胞，他们发现这些基因编辑后的细胞可以减小这些库的尺寸，这具有重要意义，因为这些病毒库随时都可能被激活产生更多的SHIV，而抗逆转录病毒疗法对它们无效。

　　随着时间延长，这些猕猴只有4%的白细胞携带CCR5突变，而如果没有继续抗逆转录病毒疗法，这不足以消除SHIV。研究人员现在在尝试提高他们基因编辑技术的效率以提高这一比例，同时将尝试与其他疗法联合以便最终可以帮助治疗感染HIV的病人。

　　4. J Control Release：突破！科学家开发出新型女用植入物 有望彻底抵御HIV的传播

　　日前，一项刊登在国际杂志《Journal of Controlled Release》上的研究报告中，来自滑铁卢大学的研究人员通过研究开发出了一种新工具来保护女性免于HIV的感染；这种新型的阴道植入物工具能够靶向作用女性的生殖道，有效降低HIV感染机体细胞的数量；其并不像常规的HIV预防性手段，比如安全套或抗HIV药物等，这种新型植入物能够利用某些人群的天然免疫力来保护机体免于HIV感染。

　　这种新型植入物的开发是受此前对肯尼亚性工作者研究的启发，在肯尼亚，研究者Ho及其同事通过研究发现，许多性工作者与HIV阳性的患者发生性行为后并不会感染HIV，随后他们深入研究后发现，这些女性机体中所拥有的T细胞或许天然就处于免疫静止状态。观察到这种现象后，研究者就想知道是否能够通过药物来诱导机体T细胞产生免疫静止，从而达到目标，通过将药物运输至目的位置，或许就有望诱导机体出现免疫静止的状态。

　　这种新型的植入物由一个中空的管子和两个柔软的“手臂”组成，其中含有药物羟氯喹，其能够通过多孔材料缓慢释放到整个管子中，并且被女性阴道壁吸收；利用这种新型植入物在动物模型中进行测试后，研究者观察到动物模型机体中T细胞激活的水平明显下降了，也就意味着女性的阴道组织或许已经处于免疫静止状态了。

　　5. Nat Med重磅！科学家发现强效广谱抗HIV抗体！单次注射保护37周

　　根据美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)的一项最新研究，两种经过基因修饰的广谱中和性抗体(bNAbs)可以保护恒河猴免受HIV样病毒的感染。在给两种强有力的HIV bNAbs引入基因突变后，研究人员制备了两种分别叫做3BNC117-LS和10-1074-LS的静脉注射型抗体。单次注射每种抗体都可以在长达37周的时间里保护2组(每组6只)每周暴露于猿-人类免疫缺陷病毒(simian-human immunodeficiency virus, SHIV)的猴子免受感染，而不接受抗体治疗的猴子三周后就感染HIV。SHIV是一种常用于HIV非人灵长类动物研究的人造病毒。

　　这项研究由NIAID分子微生物学实验室主任Malcolm A. Martin博士领导，还评估了联合两种抗体进行皮下注射的疗效——皮下注射是资源匮乏地区最实用的注射方式。这种bNAb混合物在浓度为单一抗体1/3的情况下可以为猴子提供平均20周的保护时间。

　　Martin博士的研究团队发现引入的基因突变增加了抗体注射后的持久性，从而延长了保护时间。这些突变不会影响抗体和病毒结合的方式，但是会增强它们的活性，如果在人类身上也是这样的话，这在理论上可以降低人们接受治疗的频率。这种方法联合了其他药物候选物和可以在缺乏HIV疫苗的情况下发挥长期保护作用的生物医学技术。目前在非洲和美国有两项正在进行的大型3期临床实验研究抗体介导的保护作用。

　　6. Sci Immunol：揭示HIV入侵新机制

　　最近，来自德克萨斯大学奥斯汀分校的研究者们与来自宾夕法尼亚大学的研究者们合作发现了HIV感染者体内一类特定的免疫细胞：Tfh细胞的功能受到了影响。

　　在最近发表在《Science Immunology》杂志上的这篇文章中，作者结合了复杂的测序技术以及高通量流式技术(即能够检测细胞的性状)，发现了Tfh细胞存在缺陷的现象。

　　Tfh细胞在HIV感染者体内的数量相比健康人群更高。一般情况下，Tfh细胞能够通过与淋巴结中其它免疫细胞合作抵抗病毒感染。然而，研究者们发现在感染HIV的患者体内Tfh细胞抵抗病毒感染的能力受到了限制。

　　在这项研究中，来自德克萨斯大学奥斯汀分校的生物医学工程系助理教授Jenny Jiang以及来自宾夕法尼亚大学医学院的助理教授Laura Su联合了各自开发的技术，系统性地对HIV患者淋巴结中的T细胞谱进行了分析。

　　尽管对于HIV感染者来说，体内CD4+T细胞数量大幅下降，但Tfh细胞的比例则相比健康人群有着显著上升。这一发现表明，在HIV领域，对Tfh细胞功能的研究十分有意义。

　　7. Cell Host & Microbe：来源于黑猩猩的HIV如何传播给人类？科学家发现其中的关键蛋白

　　目前认为HIV来源于猿猴免疫缺陷病毒(simian immunodeficiency virus, SIV)，源自黑猩猩。但是考虑到人类具有一个可以防御这种感染的免疫系统，现在还不清楚这种病毒是如何跨越种族传播的。Tetherin是这个保护过程中的一个关键蛋白，在感染细胞表面发挥着粘锅的作用，防止这些细胞将致命病毒颗粒释放出来。

　　在进化过程中，病毒也发展出了自己的应对策略。如Vpu(一种HIV辅助蛋白)就可以靶向tetherin，使得HIV可以逃逸并传播。一项由京都大学Kei Sato和Yoshio Koyanagi领导的研究试图解释是否Vpu的进化辅助了SIV从猿猴传播到人类身上。他们的研究于近日发表在《Cell Host and Microbe》上，帮助解释了HIV如何来到人类世界。

　　“我们通过移植人造血干细胞创造了具有重组人类免疫系统的免疫缺陷小鼠模型。”Koyanagi说道，这使得它们可以同时在小鼠身上研究SIV和HIV感染。他们通过使用遗传学手段产生了几种携带不同Vpu突变的HIV，研究了Vpu对病毒成功感染很关键的作用。

　　8. Hum Gene Ther：我国科学家利用CRISPR/Cas9阻断HIV多个关键节点

　　在一项新的研究中，中国研究人员首先测试了HIV-1基因组中多个sgRNA靶位点，并观察到CRISPR / Cas9对HIV-1感染的强烈抑制作用。在本测试的gRNA中，靶向LTR的R区域对HIV-1表达产生最强的抑制作。该项研究结果预计将有助于设计更高抗HIV-1活性的新型Cas9突变体。

　　9. JCI：香港大学成功研发预防和清除艾滋病病毒新药物

　　香港大学26日宣布，该校研究团队研制出一种新型抗体药物，能保护细胞不被艾滋病病毒感染和清除艾滋病病毒，并在小鼠身上成功进行实验。

　　我国香港大学研究人员，利用基因工程技术，研制出一种被称作“串联双价广谱中和抗体”(BiIA-SG)的抗体，能够有效地抑制所有测试过的HIV毒株，并有助消灭小鼠体内的被HIV潜伏感染的免疫细胞。

　　这些研究人员，BiIA-SG的作用机制是结合宿主免疫细胞表面的CD4蛋白，有效地攻击HIV，保护这些免疫细胞不被HIV感染。此外，通过基因工程手段导入的BiIA-SG能够在小鼠体内持续地发挥在作用，能够清除已被HIV感染的免疫细胞。

　　10. NEJM：常见HIV鸡尾酒疗法对新生儿体重及早产风险的影响

　　近日研究人员比较了孕期服用ZDV-3TC-LPV/r、TDF-FTC-LPV/r或替诺福韦-利曲他滨-阿扎那韦-利托那韦(TDF-FTC-ATV/r)对胎儿早产(胎龄小于37周)、极早产(胎龄小于34周)、低体重(<2500 g)以及极低体重(<1500 g)风险的影响。

　　研究人员考察4646名新生儿出生记录，孕期以TDF-FTC-LPV/r作为抗病毒疗法的患者比例较低，为2.8%，而TDF-FTC-ATV/r以及ZDV-3TC-LPV/r患者比例分别为11.6%和20.5%。ZDV-3TC-LPV/r与TDF-FTC-LPV/r疗法，早产(rr=0.90)以及新生儿低体重率(rr=1.13)相近。相对于TDF-FTC-ATV/r疗法，TDF-FTC-LPV/r疗法早产(rr=1.14)以及极低体重(rr=1.45)风险略有升高。不同疗法极早产以及极低体重风险差异不显著。

　　研究认为，对于HIV感染孕妇，常见4D鸡尾酒抗病毒疗法导致新生儿早产及低体重风险相近。

　　11. Nat Med：新方法有助找到治愈HIV感染的关键

　　目前，人们利用抗逆转录病毒药物可有效地控制HIV感染，但是不能够完全地清除这种病毒。而且一旦患者停止服用药物，潜伏在免疫细胞的HIV会迅速反弹，产生更多的HIV颗粒。

　　如今，在一项新的研究中，研究人员开发出一种新的方法来捕获这些潜伏着HIV的免疫细胞，这就他们研究潜伏的HIV在人体内长期存在并保持复制能力的分子机制。

　　12. Lancet HIV：度鲁特韦强化治疗可进一步清除患者体内残余病毒

　　对于HIV感染人群接受抗病毒治疗后，病毒的持续复制以及残留病毒复制是导致疾病复发以及耐药的重要因素。近日研究人员考察了度鲁特韦强化疗法对HIV残留病毒复制能力的影响。

　　本次随机双盲安慰剂对照研究招募18岁以上HIV感染人群，患者接受至少3种抗病毒药物联合治疗，至少3年以上。患者血浆病毒拷贝数少于50，CD4细胞计数350以上。患者在联合抗病毒疗法基础上随机接受50mg度鲁特韦或安慰剂。研究的主要终点是外周血CD4细胞2种长末端重复序列含量(2-LTR)变化。

　　40名患者参与研究，其中度鲁特韦组21人，安慰剂组19人，12%患者接受蛋白酶抑制剂，其他患者接受非核苷类逆转录酶抑制剂。度鲁特韦组平均2-LTR变化为-0.17，对照组为-0.26。度鲁特韦联合先前抗HIV治疗表现出良好的安全性，未发生治疗中断或严重的不良事件。

　　研究认为对于病情得到有效控制的HIV感染者，病毒的残余复制能力很低，而接受度鲁特韦治疗后可进一步的抑制残余病毒的复制能力，有效清除病毒提高耐药屏障。

　　(来源：生物谷)